Pazartesi, Haziran 17, 2024

Bunlara da göz atın

İlgili içerikler

İzositrat Dehidrojenaz-2 (IDH2) Mutasyon Nedir?

İzositrat dehidrogenaz-2 (IDH2) mutasyonu, akut miyeloid lösemi (AML), miyelofibroz ve beyin kanseri gibi bazı kanser türlerinin yanı sıra bazı genetik koşullarla ilişkilidir. IDH2 mutasyonunun etkilerini hedef alan ilaçlar, bu durumların bazılarını tedavi etmek için geliştirilmiştir. Bu mutasyon, her hücrenin mitokondrisinde bulunan IDH enzimini yapmak için talimatlar sağlayan geni etkiler. Mitokondri, hücrenin güç merkezidir. Çeşitli hücre fonksiyonlarını beslemek için enerji üretirler.

Akut Miyeloid Lösemi

IDH2 mutasyonu, akut miyeloid lösemili (AML) hastaların yaklaşık yüzde 8 ila yüzde 19’unda tespit edilmiştir. AML’de kemik iliğindeki kan üreten hücreler kanserli hale gelir ve olgunlaşamaz. Bu mutasyon, kanser gelişiminde erken ortaya çıkma eğilimindedir. Teori, kanserle ilgili özelliklerinin, mutasyon nedeniyle daha büyük miktarlarda üretilen 2-hidroksiglutarat (2HG) olarak bilinen bir maddeden kaynaklandığıdır. 2HG nedeniyle araştırmacılar, mutasyona sahip hücrelerin olgun kan hücreleri olmak yerine olgunlaşmamış kaldıklarını düşünüyorlar. Sonuç akut miyeloid lösemidir.

Üretilen 2HG miktarını azaltmaya yönelik bir tedavi vardır. Enasidenib ilacı IDH2’yi inhibe ederek 2HG seviyelerini düşürür. Bu, AML hücrelerinin farklılaşmasına ve olgunlaşmasına neden olabilir. Ancak buradaki etki mekanizması tam olarak anlaşılamayabilir. Enasidenib ile tedavi edilenlerin neredeyse tamamı 2HG seviyelerinde düşüş görürken, IDH2 inhibitörleri ile tedavi edilen herkes klinik iyileşme görmez. Yine de, ilacın bazı durumlarda açıkça bir etkisi vardır. Enasidenib, tekrarlayan ve dirençli vakalarda yaklaşık yüzde 40’lık bir genel yanıt oranına sahiptir.

Miyelofibroz

IDH2 mutasyonları da miyelofibroza bağlanabilir. Bu nadir kan kanseri türünde fibröz skar dokusu, genellikle yumuşak süngerimsi kemik iliğinin yerini alır. Sonuç, bir tür kronik lösemi olabilir. Zamanla, kemik iliği normal kan hücrelerini daha az üretebilir hale gelir. Bu noktada, miyelofibrozin temel nedeni henüz belirlenmemiştir. Kalıtsal olmasa da, gen mutasyonlarını içerir. Hastaların yaklaşık yarısında, Janus ile ilişkili kinazlar (JAK’ler) olarak bilinen proteinlerde bir mutasyon vardır. Bu JAK mutasyonları olsun ya da olmasın, bu durumdaki çoğu insanda aşırı aktif JAK sinyali vardır. Birçoğunun ayrıca bir IDH2 mutasyonu vardır. Bu IDH2 mutasyonuna sahip olanlar, onsuz olanlar kadar iyi yapmama eğilimindedir. Miyelofibroz için çalışılan bazı ilaçlar şunları içerir:

  • Ruxolitinib
  • Enasidenib

Maffucci Sendromu

Maffucci sendromu, bir IDH2 mutasyonu ile ilişkilendirilebilir. Bu nadir hastalık, kıkırdak büyümelerini, erken çocukluk döneminde gelişen anormal kan damarlı deri lezyonlarını ve iskelet deformitelerini içerir. İlk belirti genellikle vücudun uzun kemiklerinden birinde enkondrom olarak bilinen aşırı kıkırdak büyümesidir, bunu zayıflatır ve sıklıkla kırılmaya neden olur. Bu tür bir mutasyon kalıtsal değildir. Mutasyon, bir kişinin kendi yaşamı boyunca bir noktada meydana gelir. Bu, mutasyona uğrayan hücrelerden ortaya çıkan hücrelerin de bu mutasyona sahip olacağı anlamına gelir. Ancak, diğerleri etkilenmeyecektir. Yani bu anne babadan çocuğa geçebilecek bir şey değil. Maffucci sendromu hem erkeklerde hem de kadınlarda eşit olarak görülür. Tedavi, hastalığın belirti ve semptomlarını ele almak etrafında döner, ancak şu anda herhangi bir ilgili mutasyon içermez.

Ollier Hastalığı

IDH2 ile bağlantılı bir başka hastalık da Ollier hastalığıdır. Anormal kemik gelişimi olabilen bir iskelet bozukluğu olduğu için Maffucci sendromuna benzeyebilir. Farklı bir yönü vardır – Maffucci sendromuyla ilişkili anormal kan damarlarına sahip deri lezyonları yoktur. Yine de her ikisi de IDH2 genine bağlanabilir. Maffucci sendromunda olduğu gibi, IDH2 mutasyonları sadece bazı hücrelerde bulunurken diğerlerinde bulunmaz. Bu yine kalıtsal olmak yerine bir kişinin yaşamı boyunca meydana gelen bir mutasyon gibi görünmektedir. Şu anda, Ollier hastalığının tedavisi cerrahidir ve herhangi bir iskelet deformitesini düzeltmeye veya gerektiğinde herhangi bir eklemi değiştirmeye odaklanır.

Gliomalar

IDH1 ve IDH2’deki mutasyonlar, düşük dereceli gliomaların çoğunda ve ayrıca bu beyin tümörlerinin ikincil yüksek dereceli vakalarında meydana gelir. Gliomalar, Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl yaklaşık 20.000 kişiyi etkileyen en yaygın beyin tümörü türüdür. IDH mutasyonları bulunduğunda, bu vakalar aslında diğer vakalara göre daha iyi bir prognoza sahip olma eğilimindedir. Bu, IDH1 veya IDH2’yi etkileyebilse de, IDH2 mutasyonları daha az yaygın olma eğilimindedir ve IDH1 ile birlikte oluşmaz. Bu gen mutasyonları tarafından üretilen mutasyona uğramış IDH enziminin burada oynadığı spesifik rol belirsizdir. Bunun kanserin doğrudan bir itici gücü olabileceğini düşünenler vardır.

Bazıları, Ollier hastalığı veya Maffucci sendromu olanların hemanjiyomları ve kıkırdak tümörleri olduğuna ve bunların glioma riskinin artmasıyla ilişkili olduğuna işaret ediyor. Ancak bu mutasyonun gliyomaya nasıl yol açtığı tam olarak belirlenememiştir. IDH geninin bir onkogen olduğu ve ortaya çıkan mutasyona uğramış IDH enziminin kanser tetikleyici olabileceği yönünde görüşler olsa da bu henüz kesin olarak gösterilememiştir. Mutasyona uğramış IDH geninin kendisini barındıran hücrelerde kanseri tetiklemesi de mümkündür. Şu anda, enasidenib ilacı, glioma dahil olmak üzere katı tümörlerin tedavisinde güvenliğini değerlendirmek için faz 2 klinik deneylerinden geçmiştir.

Özet

IDH2 mutasyonları, AML, miyelofibroz ve gliomalar gibi çeşitli kanserli durumların yanı sıra Maffucci sendromu ve Ollier hastalığı gibi bozukluklarla bağlantılı görünmektedir. Kanser gibi durumların, bazı hücrelerin olgunlaşma kabiliyetine müdahale edebilecek 2HG maddesinde bir artışa neden olabilecek IDH2 mutasyonu tarafından teşvik edilebileceğine dair bazı düşünceler var. IDH geninin kendisini barındıran hücrelerde kanser gelişimini tetikliyor olması da mümkündür. Bir durumda iş başında bir IDH2 mutasyonuna sahip olduğunuzu bilmek güçlendirici olabilir. Bunun oynayabileceği rolü biraz daha iyi anlayarak, neler olup bittiğini bilmek ve muhtemelen herhangi bir tedaviye ortaya çıktıkça erişmek için daha iyi bir konumda olursunuz.

Kaynak

Verywell Health, What Is an Isocitrate Dehydrogenase-2 (IDH2) Mutation?, 2022

National Cancer Institute. IDH2 gene.

Cerchione et al. IDH1/IDH2 inhibition in acute myeloid leukemia. 2021.

Amaya, Pollyea. Targeting the IDH2 pathway in acute myeloid leukemia.

Popüler Gönderiler